放眼全球，F(xiàn)DA于2021年亦批準(zhǔn)了兩款CAR-T細(xì)胞療法的上市申請(qǐng)，包括首款靶向BCMA的CAR-T療法Abecma。對(duì)于CAR-T療法，我們一方面驚嘆于細(xì)胞療法取得的卓越技術(shù)進(jìn)步；另一方面，面對(duì)如此高昂的售價(jià)，難免不對(duì)其未來的商業(yè)化預(yù)期存在擔(dān)憂。歸根結(jié)底，技術(shù)的進(jìn)步是否能轉(zhuǎn)化為商業(yè)化的成功。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2021年12月29日，全球已批準(zhǔn)6款CAR-T細(xì)胞療法上市，其中FDA批準(zhǔn)了5款，有2款獲NMPA批準(zhǔn)；包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法。2021年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了Breyanzi和Abecma的上市申請(qǐng)，前者是一款CD19 CAR-T，后者為一款BCMA CAR-T。 

表：全球上市CAR-T療法一覽

（1）Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，JCAR017）是BMS旗下一款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品，2021年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Breyanzi用于彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤成年患者的治療（DLBCL）。Breyanzi通過一個(gè)CAR結(jié)構(gòu)靶向CD19的表達(dá)，該結(jié)構(gòu)包括一個(gè)用于T細(xì)胞增殖和保存的4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域，一個(gè)CD3-zt細(xì)胞激活結(jié)構(gòu)域，以及一個(gè)用于抗原特異性的抗CD19單鏈可變片段靶向結(jié)構(gòu)域。Breyanzi定價(jià)為41.03萬(wàn)美元。 

Breyanzi的獲批上市基于TRANSCEND NHL001臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，在可評(píng)估療效的192例DLBCL患者中，73％實(shí)現(xiàn)緩解，其中完全緩解率為54％，部分緩解率為19％。所有產(chǎn)生應(yīng)答的患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間為16.7個(gè)月；對(duì)于最佳應(yīng)答為PR的患者，中位緩解持續(xù)時(shí)間為1.4個(gè)月。安全性方面，46%的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其中3級(jí)及以上CRS發(fā)生率達(dá)4%。35%的患者發(fā)生了神經(jīng)毒性（NT），其中3級(jí)及以上NT發(fā)生率達(dá)12%。 

（2）Abecma（idecabtagene vicleucel，bb2121）是BMS和Bluebird公司聯(lián)合開發(fā)的、首個(gè)獲批上市的靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法。2021年3月，Abecma獲FDA批準(zhǔn)用于既往接受過四種或更多種療法（包括3類藥物：免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。Abecma定價(jià)為41.95萬(wàn)美元，行業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)Abecma銷售峰值為6.29億美元。

Abecma的獲批上市基于名為KarMMa的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，127名可評(píng)估療效人群的總緩解率（ORR）為72%，其中CR達(dá)28%，數(shù)據(jù)十分亮眼。安全性方面，3級(jí)以上CRS的發(fā)生率達(dá)9%，3級(jí)以上NT風(fēng)險(xiǎn)達(dá)4%。 

2021年是我國(guó)CAR-T細(xì)胞療法的元年，兩款國(guó)產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品相繼獲批上市。

根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測(cè)，2021年我國(guó)CAR-T市場(chǎng)規(guī)模約為2億元，到2024年將增長(zhǎng)至53億元，至2030年市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到289億元。 

(1) 阿基侖賽注射液是復(fù)星凱特2017年初從美國(guó)Kite(吉利德旗下公司)引進(jìn)Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中國(guó)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移，并獲授權(quán)在中國(guó)進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。2021年6月在中國(guó)批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，是中國(guó)首個(gè)獲批上市的細(xì)胞治療類產(chǎn)品。阿基侖賽注射液售價(jià)高達(dá)120萬(wàn)元，目前尚未納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

 阿基侖賽注射液DLBCL適應(yīng)癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究ZUMA-1的積極數(shù)據(jù)，一年隨訪結(jié)果顯示：最佳總緩解率（ORR）為82%，完全緩解率（CR）達(dá)到了54%；中位隨訪27.1個(gè)月，客觀緩解率、完全緩解率和持續(xù)緩解率分別為83%、58%和39%；隨訪≥4年（中位數(shù)，51.1個(gè)月），中位總生存期為25.8個(gè)月，4年總生存率達(dá)44%。

(2) 瑞基奧侖賽注射液是在美國(guó) Juno 公司 JCAR017 基礎(chǔ)上，由藥明巨諾自主開發(fā)的一款靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法。2021年9月，NMPA批準(zhǔn)了瑞基奧侖賽注射液用于治療經(jīng)過二線或以上全身性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。瑞基奧侖賽注射液目前售價(jià)為129萬(wàn)元，尚未納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

瑞基奧侖賽注射液DLBCL適應(yīng)癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究RELIANCE數(shù)據(jù)，試驗(yàn)結(jié)果表明，在58例可評(píng)估有效性的患者中，最佳客觀緩解率為75.9%，最佳完全緩解率為51.7%。中位隨訪時(shí)間8.9個(gè)月，未達(dá)到中位OS，6個(gè)月DOR、PFS和OS率分別為60.0%、54.2%和90.8%。

CAR-T療法可謂是當(dāng)下創(chuàng)新藥研發(fā)的一個(gè)悲壯縮影。

一方面，從技術(shù)的角度，CAR-T療法代表著技術(shù)進(jìn)步的最前沿陣地，吸引了一批制藥巨頭布局。而前沿的技術(shù)盡管意味著較高的壁壘，但同樣代表著高企的研發(fā)費(fèi)用。跨國(guó)巨頭吉利德科學(xué)對(duì)CAR-T療法寄予厚望，2017年不惜以119億美元的天價(jià)收購(gòu)Kite Pharma，并獲得旗下Yescarta的權(quán)益。

然而，另一方面，冰冷殘酷的商業(yè)化現(xiàn)實(shí)卻頻頻給創(chuàng)新藥企業(yè)當(dāng)頭一棒，Yescarta在2020年實(shí)現(xiàn)了5.63億美元的全球銷售額，盡管增速明顯，但若將119億美元的收購(gòu)成本納入考慮，這一銷售數(shù)據(jù)便可謂“慘不忍睹”，甚至距離成本回收亦遙遙無(wú)期。

而聚焦國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液均定出超過120萬(wàn)元的天價(jià)，如何快速銜接研發(fā)與商業(yè)化是藥物上市后企業(yè)需要思考第一要素。且阿基侖賽注射液失利于2021年度醫(yī)保談判，不禁令人惋惜于企業(yè)的商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，錯(cuò)失了與后來者拉開距離的絕佳條件。因此，不得不說，具有中國(guó)本土特色的商業(yè)化能力是創(chuàng)新藥企業(yè)下半場(chǎng)必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)問題。

當(dāng)然，競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的研發(fā)管線是懸在每一個(gè)細(xì)胞療法公司頭上的“達(dá)摩克利斯之劍”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年國(guó)內(nèi)開展CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量已達(dá)到335個(gè)，而以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)占比超過40%，研發(fā)的扎堆勢(shì)必造成商業(yè)化階段的激烈競(jìng)爭(zhēng)。CD19 CAR-T是否會(huì)成為下一個(gè)PD-1？目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)答案，但答案或許在每一個(gè)人心中。

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